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隨著發(fā)病率的逐年升高，惡性腫瘤已成為人類共同面臨的難題。近年來，腫瘤免疫治療領(lǐng)域的相關(guān)進展頗具熱度，其中代表性的CAR-T細胞療法在藥物的研發(fā)進展、臨床效果、商業(yè)化進程中備受矚目?，F(xiàn)階段，CAR-T療法在血液瘤的表現(xiàn)上雖不能說盡善盡美，但標(biāo)志著人類在攀登“惡性腫瘤”這一珠穆朗瑪峰時已順利從“南坡”登陸。如果說“血液瘤”就是這座高峰的南坡，那么“實體瘤”所代表的“北坡”才是真正的開始。
在眾多的“攀登隊”中，除了CAR-T細胞，CAR-NK、TIL等眾多免疫細胞療法都在持續(xù)發(fā)力，而今天我們所探討的話題正是腫瘤免疫療法中的另一大熱點-TCR-T細胞療法。
T細胞表面含有特異性的T細胞受體(T cell receptors，TCR)，能夠識別不同的腫瘤抗原，從而實現(xiàn)對癌變細胞的殺傷和清除。TCR工程化T細胞(TCR-engineered T cells，TCR-T)療法即是通過釣取針對腫瘤細胞的特異性TCR，應(yīng)用基因工程技術(shù)體外改造T細胞，回輸體內(nèi)從而達到治療腫瘤的目的。鑒于其能夠靶向腫瘤內(nèi)外多種抗原的優(yōu)勢，TCR-T 的創(chuàng)新型研究不斷涌現(xiàn)。根據(jù)美國 ClinicalTrials.gov 網(wǎng)站登記收錄，已完成/終止的靶向?qū)嶓w腫瘤TCR-T的臨床試驗有70余個，國內(nèi)也有許多許多企業(yè)投身于此，如天科雅、香雪藥業(yè)、可瑞生物、優(yōu)替濟生、深圳因諾免疫、Lion等。
在前不久醫(yī)麥客舉辦的CSGCT醫(yī)療峰會上，我們邀請到國內(nèi)以工程化T細胞為最終靶向并專注于腫瘤免疫細胞治療技術(shù)的前沿細胞治療企業(yè)-天科雅公司的雷佑甯博士、蘇震波博士分享并參加了圓桌會議共同討論了TCR-T藥物的研發(fā)思路和細胞治療領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀，在會后二位也接受了《峰客訪談》欄目組的邀請向我們介紹了天科雅的產(chǎn)品管線和戰(zhàn)略布局等問題。
蘇震波先生有近二十年醫(yī)療產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗，曾任職于強生等多家知名醫(yī)療企業(yè)，在中美兩個國家擔(dān)任過諸多高層管理工作，并且曾經(jīng)聯(lián)合創(chuàng)立外科產(chǎn)品公司Techlink Medical。后加入深圳分享投資擔(dān)任合伙人和創(chuàng)立丹麓資本，培育了包括北京泛生子，廣州邁普再生，北京厚凱，合源生物等等十?dāng)?shù)家知名醫(yī)療企業(yè)是經(jīng)驗豐富的企業(yè)家和生物技術(shù)投資者。
雷佑甯博士是天科雅首席技術(shù)官，南加州大學(xué)博士。雷博士在制藥行業(yè)擁有豐富的研發(fā)和管理經(jīng)驗，加入天科雅之前，曾服務(wù)于復(fù)宏漢霖、強生等公司，曾參與Imbruvica, Zytiga, JnJ-64007957, 等新藥的研發(fā)。
蘇震波先生有近二十年醫(yī)療產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗，曾任職于強生等多家知名醫(yī)療企業(yè)，在中美兩個國家擔(dān)任過諸多高層管理工作，并且曾經(jīng)聯(lián)合創(chuàng)立外科產(chǎn)品公司Techlink Medical。后加入深圳分享投資擔(dān)任合伙人和創(chuàng)立丹麓資本，培育了包括北京泛生子，廣州邁普再生，北京厚凱，合源生物等等十?dāng)?shù)家知名醫(yī)療企業(yè)是經(jīng)驗豐富的企業(yè)家和生物技術(shù)投資者。
雷佑甯博士是天科雅首席技術(shù)官，南加州大學(xué)博士。雷博士在制藥行業(yè)擁有豐富的研發(fā)和管理經(jīng)驗，加入天科雅之前，曾服務(wù)于復(fù)宏漢霖、強生等公司，曾參與Imbruvica, Zytiga, JnJ-64007957, 等新藥的研發(fā)。
接棒！用TCR-T療法將實體瘤中的問題逐個擊破！
2017年以來，美國食品藥品監(jiān)督管理局接連批準諾華公司的Kymriah 和 Kite 制 藥 的 Yescarta上市，使CAR-T 療法開始出現(xiàn)在大眾視野，并逐漸成為最具前景的腫瘤治療方式之一。近年 CAR-T在血液系統(tǒng)腫瘤治療，尤其是靶向CD19 CAR-T在急性難治型淋巴細胞白血病治療中，取得了矚目成就。然而，CAR-T在實體瘤的攻堅上仍處于一個初期階段。按照雷博士的話說，為數(shù)不多的靶點，腫瘤微環(huán)境、腫瘤異質(zhì)性、On Target Off-tumor所導(dǎo)致的副作用都是限制CAR-T療法在實體瘤領(lǐng)域發(fā)揮的重要因素。
那么如何針對這些問題進行解決？雷博士從TCR-T的固有優(yōu)勢，以及天科雅的技術(shù)平臺“見招拆招”向我們分享了天科雅的經(jīng)驗。
用TCR-T獲取更多的靶點
據(jù)雷博士介紹，CAR-T和TCR-T從整體的制備工藝到治療，途徑其實是一摸一樣的。包括從單采血到病毒載體/非病毒載體的改造，到后續(xù)的擴增和回輸。其中最大的區(qū)別在于CAR-T療法所識別的靶抗原均為細胞表面蛋白，而胞外抗原僅占總抗原的10%，因此如何尋找適合的靶點成為困難所在。而TCR-T 療法能識別組織相容性復(fù)合(MHC)分子呈現(xiàn)的細胞內(nèi)的抗原片段，因此 TCR-T 療法具有更廣泛的靶點。
一般說來，實體腫瘤抗原主要通過主要組織相容性復(fù)合物(major histocompati‐bility complex，MHC)提呈并展現(xiàn)于細胞表面，才能被 T 淋巴細胞的 TCR 分子識別，繼而激發(fā)特異性的 T細胞免疫，而腫瘤患者體內(nèi)的腫瘤反應(yīng)性TCR都有缺陷。因此，應(yīng)用基因修飾技術(shù)，將腫瘤反應(yīng)性 TCR 轉(zhuǎn)染至效應(yīng)性 T 細胞中，再回輸至腫瘤患者體內(nèi)，能夠有效提高T細胞在腫瘤組織中的浸潤，并識別與殺傷腫瘤。
據(jù)雷博士介紹，CAR-T和TCR-T從整體的制備工藝到治療，途徑其實是一摸一樣的。包括從單采血到病毒載體/非病毒載體的改造，到后續(xù)的擴增和回輸。其中最大的區(qū)別在于CAR-T療法所識別的靶抗原均為細胞表面蛋白，而胞外抗原僅占總抗原的10%，因此如何尋找適合的靶點成為困難所在。而TCR-T 療法能識別組織相容性復(fù)合(MHC)分子呈現(xiàn)的細胞內(nèi)的抗原片段，因此 TCR-T 療法具有更廣泛的靶點。
一般說來，實體腫瘤抗原主要通過主要組織相容性復(fù)合物(major histocompati‐bility complex，MHC)提呈并展現(xiàn)于細胞表面，才能被 T 淋巴細胞的 TCR 分子識別，繼而激發(fā)特異性的 T細胞免疫，而腫瘤患者體內(nèi)的腫瘤反應(yīng)性TCR都有缺陷。因此，應(yīng)用基因修飾技術(shù)，將腫瘤反應(yīng)性 TCR 轉(zhuǎn)染至效應(yīng)性 T 細胞中，再回輸至腫瘤患者體內(nèi)，能夠有效提高T細胞在腫瘤組織中的浸潤，并識別與殺傷腫瘤。
“TCR-T免疫療法其實有很高的門檻。其中，TCR的篩選是非常大的困難點，篩選適中親和力的TCR宛如大海撈針。這也是為什么盡管TCR-T和CAR-T有很高的相似度但卻很少有企業(yè)涉足的原因之一。”雷博士補充道。據(jù)了解，針對這一痛點天科雅采取的方式并不同于常用的Tetramer binding 和Affinity maturation而是依靠自身所建立的TRUST平臺，使用包括單細胞測序、轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析等工具，通過轉(zhuǎn)錄組與功能性同步分析來降低假陽性率，從而縮短藥物開發(fā)的時間及成本。據(jù)蘇博士介紹，借助該平臺天科雅可在6周內(nèi)識別出有效TCR，已經(jīng)利用TRUST平臺篩選出超過20個新TCR并開始進入臨床試驗。
用額外的“武裝”攻克腫瘤微環(huán)境和腫瘤異質(zhì)性
在臨床上，惡性腫瘤患者由于出現(xiàn)耐藥而導(dǎo)致其預(yù)后較差的情況屢見不鮮，根據(jù)近些年的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞與腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)的相互作用是腫瘤耐藥的一個重要原因。
TME是一個復(fù)雜的整合系統(tǒng)，其中不僅有腫瘤細胞，還包括免疫活性細胞、成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞、脂肪細胞、細胞外基質(zhì)以及各種炎癥介質(zhì)和細胞因子等，因此克服腫瘤微環(huán)境及其中的免疫抑制性細胞的作用成為腫瘤免疫療法的一大熱點。
雷博士向我們介紹道：“腫瘤微環(huán)境會對靶向藥進行抑制，對此我們所采用的策略就是對T細胞進行裝載，我們通過在T細胞上加PD-1、免疫抑制劑檢查點、細胞因子，在T細胞回輸病患體內(nèi)后可以結(jié)合TCR靶向性在局部中和掉免疫微環(huán)境，從而起到聯(lián)合用藥的效果。”
據(jù)悉，在去年十一月份，天科雅的TC-E202獲批臨床。該項目是全球首款加載抗PD-1抗體的HPV TCR-T細胞療法臨床實驗。雷博士在會后采訪時表示;“這款產(chǎn)品的差異化在于我們在T細胞上加載TCR的同時也賦予了他產(chǎn)生PD-1的能力，我們利用這套技術(shù)同時做靶點的攻擊也解決微環(huán)境的問題。”
在對比該策略與CAR-T細胞聯(lián)用PD-1抑制劑這一方法的優(yōu)勢時，雷博士表示，后者為兩款藥物的聯(lián)用而TC-E202則可以憑借自身就帶來兩種成效，這在成本上就做到很大程度的節(jié)約。在另一方面，T細胞回輸病患體內(nèi)后也會有更低的細胞毒性。
用額外的“武裝”攻克腫瘤微環(huán)境和腫瘤異質(zhì)性
在臨床上，惡性腫瘤患者由于出現(xiàn)耐藥而導(dǎo)致其預(yù)后較差的情況屢見不鮮，根據(jù)近些年的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞與腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)的相互作用是腫瘤耐藥的一個重要原因。
TME是一個復(fù)雜的整合系統(tǒng)，其中不僅有腫瘤細胞，還包括免疫活性細胞、成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞、脂肪細胞、細胞外基質(zhì)以及各種炎癥介質(zhì)和細胞因子等，因此克服腫瘤微環(huán)境及其中的免疫抑制性細胞的作用成為腫瘤免疫療法的一大熱點。
雷博士向我們介紹道：“腫瘤微環(huán)境會對靶向藥進行抑制，對此我們所采用的策略就是對T細胞進行裝載，我們通過在T細胞上加PD-1、免疫抑制劑檢查點、細胞因子，在T細胞回輸病患體內(nèi)后可以結(jié)合TCR靶向性在局部中和掉免疫微環(huán)境，從而起到聯(lián)合用藥的效果。”
據(jù)悉，在去年十一月份，天科雅的TC-E202獲批臨床。該項目是全球首款加載抗PD-1抗體的HPV TCR-T細胞療法臨床實驗。雷博士在會后采訪時表示;“這款產(chǎn)品的差異化在于我們在T細胞上加載TCR的同時也賦予了他產(chǎn)生PD-1的能力，我們利用這套技術(shù)同時做靶點的攻擊也解決微環(huán)境的問題。”
在對比該策略與CAR-T細胞聯(lián)用PD-1抑制劑這一方法的優(yōu)勢時，雷博士表示，后者為兩款藥物的聯(lián)用而TC-E202則可以憑借自身就帶來兩種成效，這在成本上就做到很大程度的節(jié)約。在另一方面，T細胞回輸病患體內(nèi)后也會有更低的細胞毒性。
相似的，在針對腫瘤異質(zhì)性的問題上，雷博士表示：“從我們的角度，我們選擇在T細胞表面加載一個改造過后的細胞因子。這個細胞因子能夠在局部激活免疫系統(tǒng)，所以我們利用的不單單是我們回輸后的T細胞還有人自身的免疫系統(tǒng)去攻克腫瘤。”
細胞治療領(lǐng)域空間廣闊，差異化創(chuàng)新才是“源頭”所在
在圓桌會議的論壇上天科雅生物的董事長蘇震波博士表示：“單從CD19這一靶點來說，藥明巨諾和復(fù)星凱特的成功標(biāo)志著細胞治療在國內(nèi)迎來新紀元，但市場競爭格局并未形成。即便是在血液病，中國也有足夠大的市場可以容納足夠多的公司。然而率先出線，則對工藝的把握、商業(yè)化的策略、臨床的管控、醫(yī)保策略都有較高的要求。
從競爭策略上來說，在這樣一個大的賽道上差異化創(chuàng)新是非常重要的。我們能夠從血液瘤獲得成績是因為CD19、BCMA是一個非常好的靶點，而之后誰能夠取得新的突破最關(guān)鍵的就是看你是否能夠做出差異化的創(chuàng)新。”
而在會后的采訪中，蘇震波博士則向我們介紹了天科雅的研發(fā)思路和發(fā)展戰(zhàn)略。據(jù)了解，天科雅公司成立于2016年，以工程化T細胞為最終靶向，專注于腫瘤免疫細胞治療技術(shù)的創(chuàng)新性研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，直到目前已經(jīng)過五輪融資。通過滾動性開發(fā)系列CAR-T、TCR-T、CAR-NK和TIL免疫細胞治療產(chǎn)品，提高腫瘤的治愈率，降低腫瘤的死亡率，復(fù)發(fā)率和致殘率。目前大部分管線處于臨床階段。在人才方面，天科雅公司擁有美國及中國科學(xué)院院士領(lǐng)銜的國際研究團隊，在腫瘤免疫及細胞治療領(lǐng)域經(jīng)驗豐富。
現(xiàn)如今在美國洛杉磯和北卡以及中國重慶和廣州已建成四個中心，在中國和美國均設(shè)有研發(fā)中心及GMP級別廠房；已投入數(shù)億資金在廣州南沙和美國洛杉磯建設(shè)基因及細胞藥物開發(fā)及生產(chǎn)基地。公司目前全職雇員超過150人，其中碩博學(xué)歷的人員占比超過40%。管理團隊來自強生，諾華，羅氏等知名公司，工業(yè)界經(jīng)驗豐富。
蘇震波博士表示：“我們的目標(biāo)是建成不同的技術(shù)平臺來幫助實體腫瘤的病患獲益。從長遠的角度來說，所有的實體腫瘤我們都希望能夠涉及，但是從短期來說我們會從技術(shù)的成熟度來逐步入手。
天科雅率先選擇研發(fā)的適應(yīng)癥具備幾個標(biāo)準，第一個是其有效性和安全性的平衡。第一批所開發(fā)的都是較為成熟的靶點，如腫瘤特異性抗原的相關(guān)靶點。但是思路不同的是，天科雅會對T細胞進行賦能讓T細胞在微環(huán)境的生存中更好，對抗腫瘤的效率更高。從全球靶點開發(fā)來看的話，這一批天科雅想做的是Best in class的產(chǎn)品如肺癌的相關(guān)靶點、宮頸癌的相關(guān)靶點、鼻咽癌相關(guān)的靶點以及一些腫瘤特異性抗原。
第二批則是開發(fā)新的靶點，這些靶點在全球范圍天科雅是第一個在做甚至連抗體藥都還沒有的。這一批的研發(fā)，其毒性、藥理等都在謹慎的向前摸索現(xiàn)在還在注冊臨床階段。"
在“北坡”攀登的里程中，我們看見細胞免疫治療已經(jīng)走出了第一步并為后來的“攀登者”留下了大本營。CAR-T治療的通用型發(fā)展、CAR-NK的在免疫治療上的新嘗試、TCR-T探索的全新靶點…這些創(chuàng)新性技術(shù)也時刻證明著人類在這條道路上的不懈抗?fàn)?。誠如蘇震波博士描述的那樣，這個行業(yè)的發(fā)展還有很長的道路要走，各個企業(yè)的合作與多元化創(chuàng)新就是攀登路上的“繩索”和“冰鎬”，我們相信隨著行業(yè)不斷推進，“癌癥”這座高山最終會插上宣告勝利的旗幟。
本文來源：醫(yī)麥客 峰客訪談
從競爭策略上來說，在這樣一個大的賽道上差異化創(chuàng)新是非常重要的。我們能夠從血液瘤獲得成績是因為CD19、BCMA是一個非常好的靶點，而之后誰能夠取得新的突破最關(guān)鍵的就是看你是否能夠做出差異化的創(chuàng)新。”
而在會后的采訪中，蘇震波博士則向我們介紹了天科雅的研發(fā)思路和發(fā)展戰(zhàn)略。據(jù)了解，天科雅公司成立于2016年，以工程化T細胞為最終靶向，專注于腫瘤免疫細胞治療技術(shù)的創(chuàng)新性研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，直到目前已經(jīng)過五輪融資。通過滾動性開發(fā)系列CAR-T、TCR-T、CAR-NK和TIL免疫細胞治療產(chǎn)品，提高腫瘤的治愈率，降低腫瘤的死亡率，復(fù)發(fā)率和致殘率。目前大部分管線處于臨床階段。在人才方面，天科雅公司擁有美國及中國科學(xué)院院士領(lǐng)銜的國際研究團隊，在腫瘤免疫及細胞治療領(lǐng)域經(jīng)驗豐富。
現(xiàn)如今在美國洛杉磯和北卡以及中國重慶和廣州已建成四個中心，在中國和美國均設(shè)有研發(fā)中心及GMP級別廠房；已投入數(shù)億資金在廣州南沙和美國洛杉磯建設(shè)基因及細胞藥物開發(fā)及生產(chǎn)基地。公司目前全職雇員超過150人，其中碩博學(xué)歷的人員占比超過40%。管理團隊來自強生，諾華，羅氏等知名公司，工業(yè)界經(jīng)驗豐富。
蘇震波博士表示：“我們的目標(biāo)是建成不同的技術(shù)平臺來幫助實體腫瘤的病患獲益。從長遠的角度來說，所有的實體腫瘤我們都希望能夠涉及，但是從短期來說我們會從技術(shù)的成熟度來逐步入手。
天科雅率先選擇研發(fā)的適應(yīng)癥具備幾個標(biāo)準，第一個是其有效性和安全性的平衡。第一批所開發(fā)的都是較為成熟的靶點，如腫瘤特異性抗原的相關(guān)靶點。但是思路不同的是，天科雅會對T細胞進行賦能讓T細胞在微環(huán)境的生存中更好，對抗腫瘤的效率更高。從全球靶點開發(fā)來看的話，這一批天科雅想做的是Best in class的產(chǎn)品如肺癌的相關(guān)靶點、宮頸癌的相關(guān)靶點、鼻咽癌相關(guān)的靶點以及一些腫瘤特異性抗原。
第二批則是開發(fā)新的靶點，這些靶點在全球范圍天科雅是第一個在做甚至連抗體藥都還沒有的。這一批的研發(fā)，其毒性、藥理等都在謹慎的向前摸索現(xiàn)在還在注冊臨床階段。"
在“北坡”攀登的里程中，我們看見細胞免疫治療已經(jīng)走出了第一步并為后來的“攀登者”留下了大本營。CAR-T治療的通用型發(fā)展、CAR-NK的在免疫治療上的新嘗試、TCR-T探索的全新靶點…這些創(chuàng)新性技術(shù)也時刻證明著人類在這條道路上的不懈抗?fàn)?。誠如蘇震波博士描述的那樣，這個行業(yè)的發(fā)展還有很長的道路要走，各個企業(yè)的合作與多元化創(chuàng)新就是攀登路上的“繩索”和“冰鎬”，我們相信隨著行業(yè)不斷推進，“癌癥”這座高山最終會插上宣告勝利的旗幟。
本文來源：醫(yī)麥客 峰客訪談
